胃癌的化學治療

 

一個「高腫瘤緩解率」與「低治療毒性」的時代

胃癌化學治療之角色

          根除性手術切除(curative resection)為胃癌之主要可能治癒方式。但除早期胃癌外,術後長期不再復發之機會仍低,大部分的胃癌病人易在手術

後復發;另有一些病患一開始就以「局部晚期不能手術的胃癌」或「轉移性胃癌」來表現。針對這些病患,化學治療仍是主要的治療方式。

        胃癌本身有中等的化學藥物敏感性”(moderately chemosensitive)傳統的胃癌單一化學治療藥劑,諸如5-fluorouracil (5-FU)

mitomycin-Cdoxorubicinepirubicin,與cisplatin均可產生約15% 以上之腫瘤緩解率;而etoposide (VP-16)methotrexate亦有約10-15%

之腫瘤緩解率。  

 

胃癌複方化學治療之發展 ─ 以台大癌症研究中心之研究經驗為例

HDFL化療: 一個重要的化療發展「里程碑 !!!  

        1980年代後期,使用leucovorin5-FU之生化調控(biochemical modulation)逐漸成為大腸直腸癌化學治療之標準治療。由於還原式folinic acid

(leucovorin)之作用,使得5,10-methylene-tetrahydrofolate5-fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) thymidylate synthase

(TS)三者間之「三級複合物」(ternary complex)成為較穩定之共價鍵結,從而增強對 thymidylate synthase (TS)之抑制效果。由許多第三期的臨床試

驗皆一再證實5-FU併用LV之效果明顯優於單獨使用5-FU之效果。然而,以不同投與方式(schedule)併用5-FULV會產生不同效果與副作用,目前仍不確

知何種schedule有最佳的效果且副作用最小。

        1991年,Ardalan氏等人報告一種5-FULV併用的嶄新投與方式,使用每週高劑量24小時靜脈輸注5-FU (2600 mg/m2)與高劑量LV (500

mg/2) [HDFL] 治療22位大腸直腸癌病患,發現有45%之整體腫瘤緩解率(3位病患呈完全緩解,7位病患呈部分緩解),而且對從未接受化學治療的

(chemonaive)病患有高達58%之整體緩解率(25%完全緩解,33%部分緩解)。如此高劑量的5-FULV投與方式,其毒性卻意外的低,幾乎沒有骨髓抑

制的現象產生。僅有11次治療療程中產生ECOG第二度與第三度的毒性,包括口腔炎、腹瀉與手足症候群(hand-foot syndrome)等。但卻有50%病患產

生中心靜脈導管之碳酸鈣(calcite)結晶阻滯。我們加以改良,以稍低劑量之leucovorin 300 mg/m2與相同劑量5-FU,成功的解決中心靜脈導管結晶阻滯

之副作用。

        過去多年來,台大醫院先使用改良的HDFL化療處方[每週一次高劑量5-fluorouracil (5-FU) 2,600 mg/m2與高劑量leucovorin (LV) 300

mg/m2二十四小時靜脈注射]來治療轉移性與復發性之晚期「大腸直腸癌」,達到42.9%的整體腫瘤緩解率(28-59%95%信度區間),證實Ardalan

等所報告「高緩解率」且「超低毒性」之報告。由於5-FUleucovorin併用的方式對其「作用」與「副作用」影響重大,過去十幾年來,學者不斷嘗試各

5-FUleucovorin併用的新組合,最主要的發展是建立在大腸直腸癌的化療經驗。由於5-FU併用原來即是胃癌之有效單方化療藥物之一,HDFL兼具

「高緩解率」與「超低毒性」之重要特色,更讓我們深覺值得使用HDFL來治療胃癌病人。台大醫院首先將HDFL使用於狀況不佳的末期胃癌病人,得到

48% (32-72%95%信度區間)的腫瘤緩解率。甚至胃癌合併急性瀰漫性血管內凝集症候群(acute disseminated intravascular coagulation,

acute DIC的病人,HDFL仍可有效控制胃癌細胞,而使DIC的現象迅速消失。急性DIC一向為臨床腫瘤學的治療困境,病人合併有血小板減少

(thrombocytopenia)及出血傾向,根本無法承受傳統化學治療,病患通常在診斷後3週內死亡。然而HDFL幾乎沒有骨髓抑制的副作用,台大醫院使用此

HDFL治療處方,已成功地治療5位病患,其中3位病患的存活期已超過6個月,這是文獻上首見這一類病人被成功救回的例子。  

 

PE-HDFL複方化療  

         由於HDFL本身並骨髓抑制副作用,自然容許與其他有效但骨髓抑制副作用之化學治療做進一步的組合。由於etoposidecisplatinEAP

組合中展現優越之完全緩解率,且無doxorubicin之累積心臟毒性,而且cisplatin5-FU合併使用有「協同」作用(synergism),所以我們選擇組合

etoposidecisplatin,合併每週高劑量5-FULV 24小時靜脈輸注(HDFL),成為PE-HDFL之臨床複方計劃性化學治療,結果顯示約有72.5%的整體腫

瘤緩解率(56-86%95%信度區間),其中有22.5%病患達到完全緩解,且毒性中等,為目前胃癌化學治療之一優越處方。  

 

胃癌化學治療新藥與新治療策略的開發

        合併PE(cisplatinetoposide)HDFLPE-HDFL處方,腫瘤緩解率雖高達72.5%,可惜PE-HDFL處方的毒性雖比傳統EAP處方低很多,但仍有

相當的副作用。最近,太平洋紫杉醇paclitaxel (taxol)oxaliplatin5-FU併用,也顯示對胃癌頗具療效,且和傳統化療不具交叉抗性(cross-

resistance),可作為第一線或救援性(salvage)治療使用。這些抗癌新藥對胃癌藥物治療的角色均值得進一步研究與探索。台大醫院使用三種處方,包括

cisplatin-HDFLtaxol-HDFL、及oxaliplatin-HDFL均可達到與PE-HDFL相近的高緩解率,且副作用明顯減少。

        目前另一研究的目標,在於延長腫瘤緩解之時間。上述以HDFL為基礎的化療處方,大致都有高緩解率及低毒性之特性,但可惜緩解時間一般少於一

年。為延長腫瘤緩解時間。抗癌新藥的開發與引進,對胃癌的化療又開啟了新頁。最近,如喜樹鹼irinotecan (CPT-11, Campto),一種

topoisomerase I (I型拓撲酵素)抑制劑,在單一藥劑的第二相臨床研究中顯示有23.3%的腫瘤緩解率。另外,山梨醇docetaxel (taxotere),一種微

小管 (microtubule)抑制劑,也以單一藥劑顯示24.2%的腫瘤緩解率。目前台大醫院正進行以兩階段不同抗癌機制之化療處方(cisplatin-HDFL

taxotere + CPT-11)連續使用來治療病人之臨床試驗,其結果值得期待。  

 

 

         最近七、八年來的藥物發展,使得胃癌的化學治療已有長足的進步,不但整體腫瘤緩解率高達45%72.5%左右,且副作用均在相當可忍受的範圍

內,而且腫瘤緩解之病患可延長存活。因此,對於無法手術切除的胃癌或轉移性胃癌病患,化學治療已可視為標準治療。胃癌的化學治療已邁入一個「高腫

瘤緩解率 」與「低治療毒性」之時代。